Pendirian Universitas Katolik De La Salle Manado merupakan suatu bukti nyata kepedulian Keuskupan Manado atas krisis moneter yang melanda Indonesia pada tahun 1997. Uskup Manado, Mgr. Joseph Suwatan, sebagai pendiri menyadari bahwa krisis yang terjadi di Indonesia dapat diatasi melalui pendirian suatu lembaga pendidikan tinggi yang berkualitas.
Oleh karena itu, Uskup Manado, dalam kerjasama dengan para Bruder De La Salle dari Pilipina, mendirikan Universitas Katolik De La Salle Manado. Alasan utama mengapa para Bruder De La Salle diminta untuk mendirikan Universitas ini adalah karena kongregasi yang dibentuk di Rheims, Perancis tahun 1680 mendedikasikan diri dalam perkembangan pendidikan. Motto dari Universitas Katolik De La Salle Manado adalah Religio (Iman), Mores (Moral), Cultura (Budaya). Dengan demikian, Unika De La Salle memiliki komitmen yang kuat untuk mendidik manusia yang bertakwa kepada Tuhan, memiliki kehidupan moral, dan menghormati budaya yang ada. Nama ”De La Salle” adalah nama dari seorang kudus ’Santo Johanes Baptist De La Salle’ yang mendirikan kongregasi Bruder De La Salle yang bernama Bruder-bruder dari Sekolah Kristen (Fratres Scholarum Christianum, yang disingkat FSC).
Unika De La Salle Manado didirikan pada tanggal 7 Agustus 2000 dengan Surat Keputusan Menteri Pendidikan Nomor 123/D/O/2000 untuk 5 (lima) fakultas: Teknik, Ekonomi, Pertanian, Hukum dan MIPA dengan 10 program studi. Fakultas Keperawatan dibuka tahun 2003 dengan izin operational dari Depdiknas nomor 3002/D/T/2003. Pada tahun 2009, Fakultas MIPA Program Studi Ilmu Komputer digabung menjadi satu dengan Fakultas Teknik Program Studi Teknik Informatika.
Pada awal berdiri, Unika De La Salle Manado menggunakan kampus kecil di pusat kota Manado, yakni Kampus Kanaka yang beralamat di Jalan Walanda Maramis No. 145, hingga September 2002. Gedung perkuliahan di kampus Kanaka ini sebelumnya adalah sebuah gedung bioskop milik Keuskupan.
Pada bulan Oktober 2002, Unika De La Salle Manado pindah ke kampus baru yang berlokasi di perbukitan Kombos dengan luas wilayah keseluruhan 15.000 m2. Kampus Kombos (atau seringkali dikenal dengan Kampus Biru) terletak kurang lebih 3 kilometer dari kampus Kanaka tepatnya berlokasi di kompleks Wenang Permai II, Kairagi I. Kampus baru ini diresmikan pada tanggal 30 November 2002 oleh Uskup Manado, Mgr. Josef Suwatan, dan Gubernur Sulawesi Utara yang menjabat pada saat itu, Drs. A. J. Sondakh.
Rektor pertama yang ditunjuk oleh Yayasan Perguruan Tinggi Universitas Katolik De La Salle Manado adalah Dr. Johanis Ohoitimur yang bertugas hingga masa bakti tahun 2003. Rektor kedua adalah Dr. Johanis Montolalu yang berbakti hingga 2006. Selanjutnya Rektor ketiga yang ditunjuk Yayasan PTU De La Salle adalah Johanis Mangkey, MA. Rektor ketiga ini bertugas mulai dari saat dilantik pada 5 JULI 2006 hingga menyerahkan jabatannya pada 25 MARET 2008 karena terpilih menjadi Pemimpin Provinsi (Provinsial) Tarekat Missionarii Sacratissimini Cordis Jesu (MSC) Indonesia yang mengharuskan pastor Mangkey pindah ke Jakarta. Masa kepemimpinan pastor Mangkey sebagai Rektor dilanjutkan oleh pastor Revi R.M. Tanod, SS.SE,MA.
Sekitar 30% Mahasiswa Unika De La Salle berasal dari luar daerah seperti Luwuk, Banggai, Gorontalo, Palu, Pontianak, Balikpapan, Samarinda, Makassar, Jogjakarta, Papua, Ambon, Ternate dan kabupaten dilingkup propinsi Sulawesi Utara. Untuk menunjang proses belajar mengajar di Unika De La Salle, saat ini universitas yang dikenal dengan ’kampus biru’ ini didukung oleh 115 tenaga administratif & akademik tetap dan 97 tenaga dosen luar biasa. Dengan dukungan tenaga akademik yang memiliki kompetensi dibidangnya lulusan luar dan dalam negeri, dan kemauan yang kuat untuk mengembangkan diri sambil terus memberikan yang terbaik bagi para mahasiswa/i, diyakini bahwa dimasa yang akan datang, Unika De La Salle Manado akan menjadi satu dari beberapa universitas terkemuka ditingkat nasional hingga manca negara.
Salah satu program unggulan Unika De La Salle yang telah dilaksanakan sejak tahun pertama berdiri (tahun 2000) adalah Pre College English Course (PCEC). Program ini adalah program matrikulasi yang memberikan persiapan kemampuan berbahasa Inggris bagi Mahasiswa Baru agar dalam perkuliahan yang memakai bahasa Inggris, mahasiswa tidak lagi canggung.
Sembari memantapkan pembenahan dalam lingkungan internal, Unika De La Salle Manado terus berupaya meningkatkan kerjasama dengan pelbagai institusi nasional dan internasional baik lembaga akademik maupun non akademik. Kerjasama dengan pihak Lasallian Schools Supervision Services Association, Inc. (LASSSAI) telah diperbaharui dengan ditandatanganinya memorandum of agreement dengan pihak Keuskupan pada tahun 2009. Kerjasama yang intens juga telah terbangun antara Unika De La Salle Manado dengan pihak Pacific Asia Regional Conference (PARC) yang berpusat di Singapore. Pihak PARC dengan kerjasama dengan Fidesco (Paris, Perancis) secara rutin mengirimkan tenaga pengajar yang berdedikasi. Di tingkat nasional, Unika De La Salle Manado merupakan anggota aktif dari Asosiasi Perguruan Tinggi Katolik Indonesia (APTIK) dan Asosiasi Perguruan Tinggi Swasta (APTISI) Provinsi Sulawesi Utara. Unika De La Salle Manado juga menjalin kerjasama dengan Institut Teknologi Bandung, Universitas Negeri Manado, Universitas Sam Ratulangi, dan Universitas Merdeka Malang (Unmer). Selain itu, kerjasama untuk kepentingan pendidikan profesi telah terjalin antara lain dengan beberapa rumah sakit swasta ternama baik di tingkat nasional maupun di tingkat lokal.
Sejak tahun 2011, Kampus Unika De La Salle telah memiliki gedung baru sebagai gedung perkuliahan karena mengingat jumlah mahasiswa yang terus meningkat, sehingga gedung yang tidak lagi mencukupi untuk menampung semua mahasiswa dan juga Unika De La Salle terus menggiatkan pembangunan infrastrukturnya seperti asrama putri yang bekerja sama dengan pihak lain, kantin, ruang dosen serta akses masuk ke lokasi kampus.